«C-05: Гиперфосфатемия Тяжелая кальцификация сосудов и опухолевый кальциноз при семейной гиперфосфатемии: мутация гена фактора роста ...»

B- ХПН: ревматологические и минеральные осложнения

B- ХПН: метаболические и эндокринные осложнения

C-05: Гиперфосфатемия

Тяжелая кальцификация сосудов и опухолевый кальциноз при семейной гиперфосфатемии: мутация гена фактора роста фибробластов 23, идентифицированная при секвенировании экзома

Anuja Shah1, Clinton J. Miller2, Cynthia C. Nast3, Mark D. Adams4. и соавт.

+ Сведения о принадлежности авторов

1Division of Nephrology and Hypertension, Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA 90502, USA et al.

Корреспонденцию и запросы на отдельные оттиски направлять: Sharon G. Adler; E-mail: [email protected]Журнал: Nephrol. Dial. Transplant.

Месяц: Декабрь / Год: 2014

Том: 29

Стр.: 2235-2243.

РЕЗЮМЕ

Введение

Опухолевый кальциноз – это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся эктопической кальцификацией и гиперфосфатемией.

Методы

Мы описали семью с опухолевым кальцинозом, потребовавшим проведения ампутации. Основным метаболическим нарушением, идентифицированным у трех пораженных членов семьи, была гиперфосфатемия. У 13 кровных родственников был выполнен биохимический и фенотипический анализ, у 6 из них – в сочетании с экзомным анализом.

Результаты

У трех пораженных членов семьи идентифицирована новая мутация Q67K в гене фактора роста фибробластов 23 (FGF23), независимая от нуль-аллеля (делеции) в другом гомологичном FGF23. У пораженных сиблингов были повышены уровни циркулирующего в плазме С-терминального фрагмента FGF23, но отсутствовали интактный FGF23 или N-терминальный фрагмент FGF23, что приводило к потере функции FGF23.

Выводы

Это свидетельствует, что в организме человека, как и в экспериментальных моделях, наличия тяжелой длительной гиперфосфатемии может оказаться достаточным для выработки костных морфогенетических белков клетками сосудов и развития выраженной кальцификации сосудов, требующей проведения ампутация. Генетические факторы могут обусловливать формирование различных вариантов фенотипа заболевания у членов одной семьи и в разных семьях.

Ключевые слова: FGF23, гиперфосфатемия, кальцификация сосудов

КОММЕНТАРИИ

Включение кальция и фосфора в состав гидроксиапатита и остеобластическая трансформация гладкомышечных клеток сосудов – строго регулируемый процесс.

При хронической болезни почек (ХБП) и терминальной почечной недостаточности (ТПН) взаимное влияние гиперпаратиреоза, гиперфосфатемии, терапии витамином D, гомеостаза кальция и уремии на вклад в кальцификацию сосудов окончательно не установлено.

Фактор роста фибробластов 23 (FGF23) вырабатывается остеобластами/остеоцитами и играет центральную роль в регуляции фосфорно-кальциевого метаболизма. FGF23 снижает экспрессию котранспортеров натрия-фосфора NPT2a и NPT2c в проксимальных канальцах, приводя к фосфатурии. 1,25(OH)2 витамин D стимулирует синтез FGF23, вероятно, путем связывания с промотером гена FGF23. Кроме того, по механизму отрицательной обратной связи FGF23 снижает активность 1-гидролазы, нарушая синтез кальцитриола и увеличивая активность 24-гидролазы, что приводит к деградации кальцитриола и вторичному снижению всасывания фосфатов в желудочно-кишечном тракте.

Авторы описали семью с атипичным фенотипом опухолевого кальциноза (ОК), проявляющегося тяжелой кальцификацией сосудов, требующей ампутации. При выраженной гиперфосфатемии и отсутствии почечной недостаточности была идентифицирована мутация гена FGF23, наследуемая в гетерозиготном варианте с нуль-аллелем. В отсутствие других факторов риска кальцификации сосудов гиперфосфатемия оказалась основным метаболическим нарушением, с которым можно было связать развитие тяжелой кальцификации сосудов.

Родословная трех поколений семьи, у нескольких членов которой развился опухолевый кальциноз. В семье с тремя пациентами (заливка черным цветом) было выполнено генотипирование на чипах Affymetrix 6.0 и полноэкзомное секвенирование. Все 13 живых членов семьи были генотипированы с помощью чипов Affymetrix, а шестерым (обозначены буквой Е) было выполнено секвенирование экзомов. Пробанд указан стрелкой.

Описана семья с мутацией гена FGF23, у пораженных членов которой уникальный клинический фенотип представлен тяжелой кальцификацией сосудов, требующей проведения ампутации. В этой семье кальцификация сосудов и отсутствие ОК было наиболее значимой клинической проблемой. Наблюдалась кальцификация внутренней эластической пластины (ВЭП), сосудов среднего калибра и капилляров в сочетании с гиперфосфатемией и гипофосфатурией. Явная гиперкальциемия отсутствовала, хотя уровни кальция были на верхней границе нормы, а также наблюдалась тенденция к повышению экскреции кальция с мочой и снижению уровней ПТГ.

У пораженных членов семьи были повышены уровни С-терминального фрагмента FGF23; однако интактный FGF23 не выявлялся методом ELISA (в отличие от носителей). Это свидетельствует, что делеция в участке гена 12p13 в сочетании с миссенс-мутацией FGF23 приводит к отсутствию циркулирующей формы интактного FGF23.

Таким образом, новая мутация гена FGF23 в этой семье привела к гиперфосфатемии, гипофосфатурии, кальцификации артерий и капилляров, а также оссифицирующему клеточному фенотипу при отсутствии классических факторов риска. Полногеномное сканирование выявило потенциальные генетические модификаторы, которые могут вносить вклад в варианты фенотипа наблюдаемой кальцификации сосудов. Это свидетельствует о том, что наличия тяжелой длительной гиперфосфатемии может оказаться достаточным для выработки костных морфогенетических белков в клетках сосудистой стенки и развития кальцификации сосудов настолько выраженной, чтобы из-за ишемии потребовалась ампутация.

Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии